一、前言

流行性感冒（以下簡稱流感）是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，嚴重危害人群健康。孕婦、嬰幼兒、老年人和慢性基礎疾病患者等高危人群，患流感后出現嚴重疾病和死亡的風險較高。流感病毒屬于正粘病毒科，是單股、負鏈分節段的 RNA 病毒，根據病毒核蛋白和基質，分為甲、乙 、 丙 、 丁四型 ，甲型 流 感 病 毒 根 據 表 面 的 血 凝 素（Hemagglutinin，HA）和神經氨酸酶（Neuraminidase，NA）的蛋白結構和基因特性，分為多種亞型。乙型流感病毒根據HA 基因型，分為 Victoria 系或 Yamagata 系。 

人類流感病毒亦稱為季節性流感病毒，引起人類季節性流感流行的主要為甲型和乙型。自 20 世紀 70 年代起，甲型流感病毒的流行亞型為 H1N1 和 H3N2。除季節性流感流行外，動物源性流感病毒亦有可能突破種屬屏障導致人類感染或疾病，并可能會造成一定規模的暴發。接種季節性流感病毒疫苗（以下簡稱季節性流感疫苗）是目前預防季節性流感病毒感染及所致嚴重并發癥的有效手段。現階段已上市的季節性流感疫苗主要包括滅活（裂解、亞單位）疫苗、減毒活疫苗以及重組蛋白疫苗等，其中接種量最大的是使用裂解工藝制備的滅活疫苗。自 20 世紀 70 年代，包含 2 種甲型（H1N1 和 H3N2）和 1 種乙型（Victoria或 Yamagata）抗原成分的三價季節性流感疫苗廣泛應用于全球；自 2012 年 9 月起，世界衛生組織（WHO）每年推薦四價季節性流感疫苗生產用毒株。自 2020 年 3 月以來，全球未監測到乙型 Yamagata 系流行，自 2023 年 9 月起 WHO 推薦在季節性流感疫苗中去除乙型 Yamagata 組分。若擬以四價季節性流感疫苗的臨床試驗數據支持三價季節性流感疫苗的申報上市，提醒需在產品質量可比的前提下。

基于流感疫苗的特點及境內疫苗臨床研究現狀，結合國內外監管機構要求和流感疫苗研發實踐，并參考相關指導原則和技術考慮制定本指導原則，關注流感疫苗臨床研究設計的關鍵技術要點。本指導原則適用于季節性流感病毒滅活（裂解、亞單位）疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、mRNA疫苗等。人感染動物源性流感（如H5N1亞型）疫苗根據具體情況也可參考本指導原則。隨著科學認識的不斷深入，以及相關研究數據的積累，本指導原則的內容將不斷進行完善和適時更新。

二、總體思路

（一）臨床研發計劃

應對季節性流感疫苗的臨床試驗進行全面設計和總體規劃。參考全球各主要監管機構對季節性流感疫苗的上市審評標準及上市后持續評價的要求，基于我國研發現狀和數據積累，申請人應統籌考慮在全年齡人群開展臨床試驗，上市前應至少在其中一個年齡段開展保護效力研究，并綜合評估3各年齡段的試驗數據。鼓勵申請人盡早開展針對特殊人群（如妊娠期、哺乳期女性，免疫缺陷人群等）的研究。

（二）重視保護效力試驗

免疫原性替代終點及評價標準在季節性流感疫苗的研發和評價中發揮了重要作用，但免疫原性替代終點本身存在局限性，同時隨著重組蛋白疫苗、減毒活疫苗等的研發，基于免疫原性預測有效性暴露出了更多不足，因此對季節性流感疫苗的有效性評價應更加重視通過保護效力研究獲得證據。

（三）不同年齡獨立設計試驗

流感疫苗應適用于全人群，由于不同年齡人群免疫系統狀況、既往感染或免疫史存在一定差異，建議分年齡段進行研究，在不同人群中探索適宜的免疫劑量和程序。基于現有的研究數據積累，建議至少分為 6~35 月齡、3~59 歲、≥60歲三個年齡段，每個年齡段應分別獨立設計臨床試驗，且各年齡段均應達到評價標準。其中對于老年人群，基于明確的臨床需求，可開展高劑量疫苗、含佐劑疫苗等的探索。

三、研究設計和評價要求

（一）探索性臨床試驗

首次臨床試驗應注重安全性監測，通常按照成人、老年人、青少年、兒童、嬰幼兒的順序序貫入組。建議自探索性臨床試驗即開展免疫應答、保護機制及兩者之間相關性的研究。應充分參考境內外流感疫苗研究數據，結合實際使用情況，探索不同人群適宜的免疫劑量和程序，為確證性臨床試驗設計積累數據。例如：6~35 月齡人群是否需調整劑量、3~8歲人群是否需要根據既往接種史增加免疫劑次、≥60 歲人群是否需要增加劑量或添加佐劑。人感染動物源性流感疫苗的免疫劑量和免疫程序，需要充分參考季節性流感疫苗安全性、有效性數據的積累，合理開展探索性臨床試驗。

（二）確證性臨床試驗

上世紀 70 年代有學者提出以免疫原性作為季節性流感疫苗有效性評價的替代終點并被廣泛采用，但隨著相關研究的不斷深入，免疫原性替代終點面臨更多挑戰。例如部分健康成人中部分型別的免后人體攻毒研究結果認為血凝抑制（Haemagglutination Inhibition，HI）抗體滴度≥1:40 可提示約50%的保護效力，但該閾值對于其它型別以及其他人群（如老年人、嬰幼兒）是否完全適用尚缺乏充足的證據。國際上通常將保護效力研究作為季節性流感病毒滅活疫苗常規批準要求的確證性臨床試驗，以 HI 抗體為評價指標的免疫橋接研究作為疫苗有效性的支持性證據。同時，尚不確定 WHO各年推薦的疫苗株是否存在抗原性和免疫原性的顯著差異，以及是否會對免疫應答水平產生明顯影響，因此建議慎重考慮僅開展免疫原性研究的研發策略。此外，血清 HI 抗體不適用于以粘膜免疫為主要保護機制的減毒活疫苗等的評價，亦難以充分反映含佐劑疫苗和 mRNA 疫苗等可能誘導的細胞免疫應答。季節性流感疫苗有效性數據的積累，也可為人感染動物源性流感疫苗研發提供基礎性借鑒。

1. 臨床研發計劃

季節性流感疫苗確證性臨床試驗建議至少分為 6~35 月齡、3~59 歲、≥60 歲三個年齡段，應分別制定研究假設和單獨計算樣本量。其中，鑒于季節性流感疫苗在嬰幼兒人群中誘發保護性免疫反應和免疫記憶的證據較為缺乏，建議以保護效力作為 6~35 月齡嬰幼兒人群有效性的主要證據，可考慮以此為基礎開展諸如 3~8 歲等其他年齡段的免疫原性橋接。若試驗人群暫不包括 6~35 月齡嬰幼兒，可在擬定的目標人群中開展保護效力試驗，并合理進行年齡分層分析。減毒活疫苗、重組蛋白疫苗或 mRNA 疫苗應在目標人群中開展相應以保護效力試驗。滅活疫苗若擬添加佐劑或增加劑量應體現新增的獲益。鼓勵結合保護效力研究對各類免疫原性指標和標準進行探索。

基于公共衛生需求和保護效力研究實施的可行性，在季節性流感疫苗積累的有效性數據基礎上，基于相同生產工藝研發的人感染動物源性流感疫苗，可考慮先通過免疫原性評價有效性，后續于流行時進一步獲得保護性數據。擬用于大流行接種的疫苗，需關注生產用毒株針對實際流行株的免疫原性。如更換毒株，必要時考慮開展臨床試驗。

2. 保護效力研究

2.1 總體設計

需關注流感病毒流行的高度不可預測性對保護效力試驗設計帶來的挑戰。例如，流感流行的亞型和強度均難以預測，單個地區難以出現全部亞型的流行、單個流行季也可能無法收集到有效性評估所需要的病例數；疫苗株與實際流行株也可能不匹配，不能真實反映疫苗的保護性等。因此，季節性流感疫苗保護效力研究一般需考慮多中心設計，同時還應做到各中心間隔較遠，具有一定地域代表性；如需考慮適應性設計，可參考藥物臨床試驗適應性設計相關通用指導原則規范進行研究方案的總體設計；樣本量估算時應考慮全部亞型的流行情況，甚至可進一步考慮疫苗匹配株的流行情況。季節性流感疫苗保護效力試驗應由具備相關專業知識和經驗的人員組成數據監測委員會或數據安全監查委員會，定期評估臨床試驗累積數據以評價有效性和安全性，在保障受試者權益的同時還可確保臨床試驗的完整可靠。

2.2 對照選擇及有效性判定

季節性流感疫苗保護效力研究可采用安慰劑或陰性對照的設計，評價其絕對保護效力。疫苗總體保護效力可信區7間應設立合理下限。季節性流感疫苗保護效力試驗一般基于事件驅動計算樣本量，應明確樣本量計算時相關參數的依據。也可采用具有保護效力數據的陽性疫苗為對照，進行優效或非劣效比較設計，評價其相對保護效力。與已上市疫苗開展優效性比較有利于研發更好的季節性流感疫苗；若采用非劣效比較的設計，應充分考慮對照疫苗既往的保護性數據，并結合非劣效設計的通用指導原則，合理選擇非劣效性界值。非劣效可與優效設計同時進行，需特別注意非劣效與優效檢驗的轉換必須事先在研究方案中明確定義。保護效力的計算應優先基于各研究組的人時發病率（發病密度），通常用隨訪的每單位人時發病率計算，其中確診病例的隨訪時間計算應截止于首次發病。對重復發病的保護性可作為次要終點進行分析。

2.3 受試者及研究現場選擇

從疾病負擔的角度考慮，嬰幼兒、兒童及伴有基礎性疾病的老年人是罹患流感及嚴重并發癥的高危人群和優先接種人群，基于既往數據也是疫苗免疫應答相對較弱和免疫原性評價指標適用性存疑的人群，故應作為保護效力試驗的優先考慮人群。基于流感流行特征的不可預測性，試驗設計時應充分了解擬選現場近年的流感流行情況，包括流行強度、時間和亞型，基于流行病學數據合理選擇試驗現場、估算所需樣本量、確定適宜的開展時間。同時，我國地域廣闊，歷年監測顯示

不同地區流感流行情況差異較大，發病高峰和亞型方面均顯示不同的特征。為盡量做到每個亞型均可評價以更好的綜合評價疫苗保護效力，建議季節性流感疫苗保護效力研究采用多中心設計，推薦根據流感流行情況在至少 3 個不同區域開展研究。

2.4 病例的監測

應在整個保護效力監測期全程收集流感病例。根據境內流感監測技術指南和境外同類品種研究經驗，在保護效力試驗中可采用流感樣病例（Influenza-like Illness，ILI）為主要監測病例（現行版《全國流感監測技術指南》中 ILI 定義為發熱（體溫≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一者）。為提高靈敏度，可考慮采用較 ILI 更為寬泛的監測病例定義；也可通過增加應同時具備的癥狀（尤其是客觀性癥狀）數量提高終點病例的特異性。在病例監測方式上，可根據對疫苗保護性的預期，考慮受試者主動報告疑似癥狀的被動監測與定期隨訪受試者的主動監測相結合。 

2.5 終點病例的判定

由于流感癥狀、體征等臨床表現缺乏特異性，易與普通感冒和其它上呼吸道感染相混淆，對保護效力監測期收集到的監測病例，應通過實驗室檢測獲得有效終點病例。研究中應采集監測病例發病 3 天內的咽拭子、鼻拭子或鼻咽拭子，在具備資質的實驗室進行標本檢測，以確診流感并進一步確定流感病毒型別及亞型。根據方法學的靈敏度、特異性和便捷性等，一般可選擇核酸檢測（Real-time RT-PCR 方法等）方法確診病例作為主要終點病例，并考慮使用基因組測序（一代測序和高通量測序等）進一步分析；同時應采用病原學檢測（病毒分離培養、紅細胞凝集及紅細胞凝集抑制試驗等）鑒別的疫苗匹配株病例作為次要終點。此外，還可考慮將流感重型、危重型和死亡病例等作為次要終點或探索性終點，尤其在老年人群的研究中關注。通用型流感疫苗（Universal Influenza Vaccine）作為未來的研究方向，旨在增加流感病毒亞型的覆蓋范圍、提高有效性以及提供長期保護，同時縮短生產時間。目前全球范圍內對于通用型流感的具體定義和標準尚未統一，國際上監管機構之間也存在細節的差異。若擬研發通用型流感疫苗，臨床方面應關注保護效力試驗的設計應能支持對于病毒亞型的覆蓋、保護作用及持久性優勢的充分評價。 

3. 免疫原性研究

免疫原性研究主要用于與有保護效力數據的對照疫苗或人群進行免疫原性橋接，例如 3~8 歲人群與 6~35 月齡人群的免疫原性比較，以及擬擴展用于嚴重基礎疾病者、免疫功能低下者、妊娠期/哺乳期女性人群等。或用于與陽性對照疫苗的可比性研究。也可用于基于季節性流感疫苗研發的人感染動物源性流感疫苗的免疫原性評價。鼓勵進一步探索不同人群、不同亞型的保護效力與免疫學指標的相關性，例如 HI 抗體的保護性閾值。建議設立合理規模的免疫原性亞組，對與保護相關的免疫應答指標進行研究；并注重抗體檢測的方法學，以保證評價的準確性。 

3.1 免疫原性評價指標

基于流感病毒或疫苗免疫應答機制的研究現狀，目前對血凝素相關抗體的研究最為充分，流感病毒滅活疫苗以血凝抑制試驗檢測的 HI 抗體為最主要的免疫原性評價指標。HI 抗體陽轉：一般認為免前 HI 抗體滴度較低者，相對更易感染流感病毒。在季節性流感疫苗臨床研究中，將免前HI 抗體滴度<1:10 的受試者定義為易感者。對易感者，免后HI 抗體滴度≥1:40；對于免前 HI 抗體滴度≥1:10 者，免后抗體滴度增長 4 倍及以上為陽轉。HI 抗體陽轉率：接種后 HI 抗體達到陽轉標準的受試者占總受試者的比例。HI 抗體滴度≥1:40 比例：接種后 HI 抗體滴度≥1:40 的受試者占總受試者的比例。HI 抗體 GMT：HI 抗體的幾何平均滴度。對于滅活疫苗，鼓勵同時開展對中和抗體、神經氨酸酶抗體、甲型病毒 M2 蛋白抗體等用于免疫原性的探索性研究。減毒活疫苗、含佐劑疫苗等應同時關注細胞免疫應答，經粘膜給藥疫苗還應關注粘膜免疫的研究。 

3.2 免疫原性評價標準

對于適用于血清 HI 抗體進行免疫原性橋接的季節性流感疫苗，免疫原性評價建議將 GMT 和陽轉率非劣效比較作為共同主要終點，此外結合年齡分層情況，考慮將陽轉率和滴度≥1:40 比例的絕對標準作為次要終點。

（1）主要終點：試驗疫苗與對照疫苗抗體陽轉率率差的雙側 95%可信區間下限一般為≥-10%，且 GMT 比值的雙側95%可信區間下限一般為≥2/3。

（2）次要終點：對于 3~60 歲人群：陽轉率雙側 95%可信區間下限≥40%、滴度≥1:40 比例雙側 95%可信區間下限≥70%；對于≥60歲人群：陽轉率雙側95%可信區間下限≥30%、滴度≥1:40 比例雙側 95%可信區間下限≥60%。6~35 月齡人群評價標準暫可參照≥60 歲人群。 

除 HI 抗體外，對于分泌型抗體、細胞因子水平、特定表型免疫細胞頻數等粘膜免疫和細胞免疫指標尚未建立明確的評價標準，鼓勵申請人結合保護效力研究對此類指標的標準進行探索，積累數據。人感染動物源性流感疫苗若能基于 HI 抗體進行評價，其評價標準基本與季節性流感疫苗相似，但需同時考慮相應的季節性流感疫苗的有效性數據積累情況以及疫苗特點，具體進行溝通。 

3.3 受試者及現場選擇

既往感染/接種史可影響疫苗接種后的免疫應答，因此預防用疫苗原則上應選擇易感者作為研究對象和主要評價人群。但流感病毒存在變異而致持續流行的特殊性，故對于季節性流感，隨著年齡增長累積感染風險、接種史比例不斷增加，較難獲得足夠的易感人群。6~35 月齡受試者，累積感染 風險和接種史比例均相對較低，易感者比例較高，主要臨床需求為通過首次免疫建立保護性，故應重點關注并合理評價疫苗在易感人群中產生的免疫應答。3 歲以上受試者，累積感染/接種率已相對較高，可選擇總體人群作為主要評價人群，但應適當增加總體樣本量，以納入更多易感人群。建議對擬選擇現場開展充分的流行病學調查，了解該地區近年的流感流行情況及具體型別，必要時開展小規模的血清學篩查，同時搜集季節性流感疫苗接種數據，結合上述情況合理選擇研究現場。與保護效力試驗不同，基于免疫原性的研究應盡量選擇非流行季期間，或至少于流行季開始前開展，以盡可能避免流感流行強度較高對免疫應答及評價造成重要影響。

4. 安全性的特殊考慮

對于流感減毒活疫苗、含有新型佐劑或其它特殊輔料的流感疫苗、重組流感蛋白疫苗、mRNA 疫苗等，安全性方面還應予特殊考慮。減毒活疫苗應開展排毒研究，合理設計監測頻次，充分探索接種后的排毒周期和排毒量等規律，并結合受試者流感樣癥狀等的發生綜合評估。同時關注排出病毒的基因和表型穩定性、傳播風險及與野生型病毒的重組風險，并根據早期探索性研究的結果考慮繼續在關鍵性注冊試驗中進行排毒研究。對于 mRNA 疫苗，應根據其制劑組成、結構和工藝等特點，如新型遞送系統/新輔料的使用、體內生物分布及存續時間等，關注相應的安全性風險。對于含有新佐劑、特殊輔料的疫苗或通過重組技術制備可能引入相關雜質的疫苗，關鍵性注冊試驗應關注相關成分在人體的安全性，根據臨床前、早期臨床研究結果的提示或含有類似物質的其它疫苗使用情況等信息，在臨床試驗中設計合理的安全性觀察指標，進行系統全面的安全性觀察。

（三）不同年齡段的其他考慮

隨著數據積累，年齡段人群的免疫劑量、免疫程序等可進一步探索和優化。嬰幼兒：隨著生產工藝的進步和安全性的提升，嬰幼兒用滅活疫苗可以通過提高抗原含量以獲得更佳的免疫應答，可能以此獲得更好的保護。以裂解疫苗為例，目前絕大多數上市產品已由 7.5μg/型/劑提高到 15μg/型/劑。3~8 歲人群：現有臨床試驗數據顯示 3~8 歲兒童接種 1劑次滅活疫苗后，HI 抗體水平普遍低于 9~59 歲和≥60 歲年14齡段，且在免前陰性人群中這一趨勢更為顯著。同時，該年齡段免前陽性人群接種第 2 劑在增加不良反應的情況下并未進一步提升免疫原性，部分型別反而有所下降。提示該年齡段存在進一步探索和優化免疫程序的需求。相關研究可考慮平行入組既往有季節性流感疫苗接種史的兒童和無接種史兒童。在合理選擇臨床試驗現場，確保納入較高比例的免前陰性人群的情況下，研究無接種史組 2 劑免后應免疫原性能否優效于該組 1 劑免后，且非劣效于有接種史組 1 劑免后。

此外鼓勵從免前基線水平、接種間隔、既往接種劑次等維度進行分析。老年人群：境外臨床試驗結果提示老年人群接種滅活疫苗后，部分亞型 HI 抗體水平低于成年人群；同時考慮到老年人患流感后相對較為嚴重，故提高了疫苗的抗原含量或添加佐劑。但境內現有臨床試驗尚未發現老年人與成年人在免疫原性方面存在普遍且顯著的差異。以提高抗原含量為例，境外高劑量疫苗免后部分亞型的免疫原性相較于常規劑量疫苗，其 HI 抗體水平的變化并不顯著，且保護效力的增強與 HI 抗體水平的升高幅度并非完全同步。因此，高劑量季節性流感疫苗的研發應立足于確定的境內標準劑量疫苗對老年人免疫原性和（或）保護性與其他年齡段存在差異的基礎上。若常規劑量疫苗尚無保護效力數據，確證性臨床試驗中推薦設置安慰劑對照和常規劑量疫苗對照，通過保護效力試驗驗證常規劑量疫苗的基礎有效性以及本品的額外有效性獲益，亦應考慮結合免疫原性試驗體現劑量增加帶來的免疫原性增強。若常規劑量疫苗已有保護效力數據，則可考慮僅設置常規劑量疫苗對照組。高劑量疫苗的相對保護效力界值需基于作為對照的常規劑量疫苗保護效力的情況合理設定。此外，臨床研究時應充分評估提高抗原含量帶來的安全性風險，包括不良反應的發生率和嚴重程度以及嚴重不良事件等，科學的評估額外的獲益和風險。

四、上市后研究

流感疫苗上市后應進一步收集罕見的不良反應，開展藥物警戒活動，對于接種流感疫苗的特殊人群（免疫缺陷者、合并基礎疾病者等）應重點加強不良反應監測。同時，妊娠期、哺乳期女性、合并基礎疾病者等為 WHO 優先推薦接種季節性流感疫苗的人群，但由于上市前的注冊臨床試驗條件所限，難以納入全部優先接種人群進行安全性和有效性評價，因此上市后還應考慮開展上述特殊人群接種流感疫苗后的保護性及安全性研究。

疫苗除對接種的個體進行直接保護外，群體保護作用也具有十分重要的公共衛生意義。鼓勵企業和相關研究機構能夠積極合作，上市后在不同人群中繼續開展疫苗群體保護效果的研究，以進一步明確其衛生經濟價值，將更加有助于公共衛生決策。人感染動物源性流感疫苗在大流行期間應進一步深入觀察疫苗的保護性及安全性，為該類疫苗的完善做好積累，并推進大流行應對的準備。

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來源：CDE

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